PI3K抑制剂药物的冰火两重天：欧美退市，中国上市

原标题：PI3K的中国上市冰火两重天：欧美退市，中国上市

2022年11月9日，抑药物NMPA官网显示，制剂重天国家药品监督管理局通过优先审评审批程序，火两附条件批准上海璎黎药业有限公司申报的欧美1类创新药林普利塞片上市，适用于既往接受过至少两种系统性治疗的退市复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。

林普利塞作为高选择性PI3Kδ抑制剂，中国上市历经了近十年的抑药物研发路。

研究数据显示，制剂重天林普利塞的火两高选择性体现在其对PI3Kδ的选择较其他三种亚型（PI3Kα、PI3Kβ、欧美PI3Kγ）选择倍数均大于30，退市进而有助于降低因抑制其他亚基而易出现的中国上市高血糖、高血压及腹泻等不良反应。抑药物

作为人类癌症中最常被激活的制剂重天信号通路之一，PI3K通路几乎介导了50%恶性肿瘤的发生。

不论是用于联合用药还是单独管线开发，PI3K靶点抑制剂一直吸引着各大制药公司的关注。

但是近几年来，靶向PI3K的药物暴露出越来越多的安全性问题，有限的几个已获批药物都遭遇了因安全性问题引发的退市或者放弃上市申请，给这个靶点的发展前景蒙上了一层阴影。

2014年7月，吉利德的Zydelig获批上市，一举成为全球首个成功上市的PI3Kδ抑制剂，但是这款药物上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。

2016年3月，Zydelig在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和调查。

吉利德随后宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，表示不再寻求将Zydelig开发成血液肿瘤的一线疗法。

2022年年1月14日，吉利德自愿撤回Zydelig治疗FL和SLL的适应症，这款药物基本等同于撤市。

拜耳的Copanlisib是一款PI3Kα/δ抑制剂，于2017年9月获美国FDA加速批准上市。

2022年，拜耳分别撤回Copanlisib在欧盟和中国的两项适应证上市申请。

2018年，Secura的PI3K抑制剂Duvelisib获FDA完全批准，用于治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性CLL/SLL成年患者，也获得了三线治疗滤泡性淋巴癌的加速批准。

为了评估Duvelisib的长期安全性，FDA要求生厂商Secura提交临床试验最后五年的生存时间结果，称为DUO实验。

结果DUO实验结果让人大吃一惊：在DUO实验进行三线或后线治疗的患者中，Duvelisib组有13名患者（14%）死于副作用。

2022年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会以8：4的投票结果，反对批准Duvelisib三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应证。

这几乎等同于建议Duvelisib退出美国市场。

由于PI3K靶点药物长久以来的副作用及安全性影响，在2022年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划。

所谓“重新规划”，本质是对PI3K药物的监管增强，主要包括三个改变：首先，提倡最好是在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。

监管环境的收紧，也让多家准备上市的PI3K药物遭遇挫折。

仅仅在2022年，就有包括Incyte公司、MEI Pharma公司、TG Therapeutics等三家公司的PI3K药物被FDA拒绝上市或者主动放弃上市申请。

此次在中国获批的林普利塞，大概率是近期全球范围内唯一上市的PI3K抑制剂药物。

根据公开报道的数据，林普利塞显示出良好的安全性，其不良反应大多数为1级或2级（83.9%），最常见的≥3级治疗相关血液学毒性（ 5%）均为化疗常规血液学毒性，而常见的胃肠道不良反应和特别关注的肝毒性等副作用，其发生率均低于同靶点药物文献报道。

2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业达成协议，璎黎药业授予针对林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

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